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Der gewiefte Dieb Nathan Drake (Tom Holland) wird von dem erfahrenen Schatzsucher Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) angeheuert, um den Schatz zu finden, den Ferdinand Magellan vor 500 Jahren verlor. Was als ein Überfall beginnt, entwickelt sich für das Duo zu einem rasanten Wettlauf um die Welt und einem anstrengenden Unterfangen. Sie müssen die Beute vor dem skrupellosen Moncada (Antonio Banderas) erreichen. Dieser ist davon überzeugt, er und seine Familie seien die rechtmäßigen Erben des Schatzes.

Sollten Nate und Sully es schaffen, die Hinweise zu entschlüsseln und eines der ältesten Rätsel der Welt zu lösen, würden sie einen Schatz im Wert von fünf Milliarden Dollar in ihren Händen halten. Und vielleicht wäre das sogar endlich die Chance, das Geheimnis um Nates verschollenen Bruder zu lüften. All das kann sich aber nur bewahrheiten, wenn sie lernen, zusammenzuarbeiten.